Жив ли Христос?
Воскрес ли Христос из мертвых?
Исследователи изучают факты

Иисус Христос объявил:
Я есмь Путь, и Истина, и Жизнь.
Кто же Он на самом деле ?

Важные Материалы о Жизни и Смерти.

Патогенез и патологоанатомическая картина ВИЧ инфекции

ВИЧ инфекция

text_fields
text_fields
arrow_upward

ВИЧ инфекция. Син.:

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
СПИН (синдром приобретенной иммунной недостаточности).

ВИЧ инфекция – антропонозная ретровирусная инфекция, характеризующаяся эпидемическим распространением.

См. подробнее >>> ВИЧ инфекция (СПИД, СПИН)

Тропизм и рецепция вируса ВИЧ‑инфекции

text_fields
text_fields
arrow_upward

В связи с тем что возбудитель ВИЧ‑инфекции являются внутриклеточными патогенами, каждый их представитель имеет тропность к определенному типу клеток.

Тропизм вируса определяется наличием на клетке‑мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки.

Рецепция определяет следующее:

  • конкретный вирус взаимодействует только с определенными рецепторами;
  • на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов;
  • рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различных типов.

Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиганды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды находятся на плазматической мембране и несут важнейшие функции жизнеобеспечения клетки – проникновение в нее гормонов, питательных веществ, а также факторов роста, регуляции и т.п. Вирус как бы использует эти рецепторы в своих целях.

Рецепторы независимо от их биохимического строения имеют общую структурную характеристику. Они состоят из 3 участков:

  • первый расположен вне клетки;
  • второй – внутримембранно;
  • третий погружен в цитоплазму.

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4 (СD – аббревиатура от Cell Differention), по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gр120, что определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т‑хелперов рецептор СD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками НLА II класса) антигенов. Фиксация вируса через gр120 ВИЧ‑1 (или gр105 в случае инфицирования ВИЧ‑2) с мембранным рецептором СD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток – восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели этих иммунокомпетентных клеток, выпадению функции, ими выполняемой, что и определяет развитие иммунодефицита.

Т‑лимфоциты с хелперным фенотипом – это не единственные клетки со встроенным в мембрану антигеном СD4. Не менее 40 % моноцитов периферической крови и некоторые клетки, представляющие антиген в лимфатических узлах, коже и других органах, а также примерно 5 % всех В‑клеток организма несут СD4 и могут быть инфицированы HIV.

В последние годы все большее внимание привлекают корецепторы и особенно к хемокинам (хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в определенном направлении). У человека выделено около 40 подобных белков, некоторые из них используются вирусом иммунодефицита в качестве корецептора, с помощью которого вирус проникает внутрь клетки. Особый интерес представляет рецептор ССR5, расположенный на активированных моноцитах.

В 1996 г. было установлено, что люди, не имеющие рецептора ССR5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ‑инфекции, так как именно этот рецептор совместно с СD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим разрушением клеток и развитием синдрома иммунодефицита. Многочисленными наблюдениями было показано, что длительно контактирующие с ВИЧ‑инфицированными и при этом не заражающиеся люди имеют мутации в гене, кодирующем рецептор ССR5, поэтому мононуклеары у них оказались высокорезистентными к ВИЧ.

Проникнув в СD4+  –клетки, ВИЧ начинает репликацию; при этом чем активнее СD4+  –клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Следовательно, все регуляторы, активирующие СD4+  –клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К таким регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, ИЛ‑6.

К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся ИФ, трансформирующий фактор роста. Так, установлено, что ФНО‑α активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ‑1 в хронически инфицированных Т‑клетках и макрофагах. Моноциты продуцируют ФНО‑α и не только индуцируют экспрессию ВИЧ‑инфицированными клетками, но и стимулируют активацию латентного провируса ВИЧ. Синхронно с ФНО‑α действуют ИЛ‑6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов.

Выделено два типа СD4+  –клеток: 

  1. Т‑хелперы 1
  2. Т‑хелперы 2.

Т‑хелперы 1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Т‑хелперы 2 – цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Т‑хелперы 1 и Т‑хелперы 2 взвешенно и конкурентно, суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток приводит к супрессии другого. У больных ВИЧ‑инфекцией отмечается угнетение Т‑хелперов 1, что обусловливает вирусную патологию и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ

text_fields
text_fields
arrow_upward

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер:

  • связывание вириона с поверхностью клетки,
  • слияние мембран вириона и клетки,
  • проникновение вируса внутрь клетки,
  • высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса,
  • интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки,
  • латентная фаза,
  • фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса,
  • наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки‑мишени.

В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени СD4+  –лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие СD4‑рецепторы. Отмечается поражение В– и O‑лимфоцитов, ретикулярных клеток, эпителиальных клеток кишечника, клеток Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем СD4‑лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, так как вирус в них сохраняется длительное время, иногда годы.

Если на СD4‑лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и при выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Тем не менее моноциты/макрофаги претерпевают значительные ультраструктурные изменения.

При инфекционном процессе, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК‑провируса, его можно обнаружить лишь такими методами, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), гибридизация нуклеиновых кислот со специфическими зондами.

Активаторы экспрессии и механизм репликации вируса ВИЧ

text_fields
text_fields
arrow_upward

Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ.

К ним относятся факторы, активирующие Т‑лимфоциты:

  • специфические антигены (например, вирусы группы Herpes),
  • неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемагглютинина),
  • цитокины (ФНО, некоторые интерлейкины, гамма‑интерферон),
  • бактериальные иммуномодуляторы (монофосфат липида из сальмонелл).

К активаторам экспрессии ВИЧ относятся:

  • глюкокортикостероидные гормоны, в частности дексаметазон и гидрокортизон,
  • ультрафиолетовое облучение,
  • перекись водорода, свободные кислородные радикалы.
  • Активирует инфекционный процесс и беременность.

Довольно сложен механизм репликации вируса в инфицированной клетке. Известно, что в цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК клетки. Первоначально образуется однонитевая структура, затем та же обратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, а линейная промежуточная форма ДНК вируса транспортируется в ядро, где с помощью фермента интегразы интегрирует с ДНК клетки, превращаясь в ДНК‑провирус.

Очень важный этап патогенеза болезни – сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки‑предшественники. Завершается процесс почкованием вирусных частиц с клеточной поверхности. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков‑предшественников, сборки вирионов и их почкования.

Патогенез ВИЧ‑инфекции - формирование иммунодефицита

text_fields
text_fields
arrow_upward

Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ‑инфекции – механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gр120, главного комплекса гистосовместимости (НLА) класса II и СD4‑рецепторов, имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование антител, образующихся к ВИЧ, с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации СD4+  –лимфоцитов и НLА II. Антитела к gр120 ВИЧ реагируют с СD4, обусловливая неадекватную стимуляцию СD4+  –клеток. На всех ядросодержащих клетках имеются антигены НLА I. Вирус нарушает синтез этих антигенов, участвующих в распознавании СD8‑лимфоцитами (Т‑супрессорами) зараженных вирусом клеток, что тормозит процесс лизиса инфицированных клеток.

Взаимодействие gр120 ВИЧ‑1 с мембраной СD4‑лимфоцитов к программированной клеточной гибели – апоптозу зрелых СD4‑лимфоцитов или СD34‑гемопоэтических клеток‑предшественников даже без их инфицирования вирусом.

Формирование иммунодефицита при ВИЧ‑инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с СD4‑фенотипом. Так, нарушение синтеза белков НLА 1 ведет к ингибированию функции лимфоцитов с СD8‑фенотипа, т.е. Т‑супрессоров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т‑клетками ИЛ‑2 и γ‑интерферона. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ‑инфекции СПИД‑ассоциированную вирусную, в том числе онкопатологию.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается кроветворная ткань. Поэтому для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Угнетается функциональная активность гранулоцитов.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ‑инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т– и В‑звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ‑инфекции наблюдаются закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, продуктов катаболизма клеточных рецепторов (Р‑белки). Происходят характерные изменения нуклеиновых кислот иммунокомпетентных клеток и активности в них ферментов основных обменных циклов. Наряду с дефицитом СD4+  –лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность СD8+  –лимфоцитов, NК‑клеток, нейтрофилов.

Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болезни иммунных комплексов. Все это определяет клиническую картину ВИЧ‑инфекции.

Патогенез ВИЧ‑инфекции носит фазовый характер. В нем условно можно выделить 6 стадий:

  • инкубационный период, или первичная латентная серонегативная стадия, продолжительностью до 3 мес и более; 1‑я стадия – выраженной вирусной репродукции и первичного иммунного ответа – серопозитивная, продолжительностью до 6–12 мес;
  • 2‑я стадия – гиперреактивности гуморального иммутитета, продолжительностью до 3–5 лет;
  • 3‑я стадия – компенсированного иммунодефицита (число Т‑лимфоцитов не менее 400 в 1 мкл, Т4:Т8 не менее 0,6);
  • 4‑я стадия – выраженного угнетения клеточного иммунитета и начала декомпенсации гуморального иммунитета с угасанием 3 из 4 кожно‑аллергических реакций;
  • 5‑я стадия – полное отсутствие реакций гиперчувствительности замедленного типа и развитие локальных оппортунистических инфекций;
  • 6‑я стадия – терминальная – с глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета и генерализованными оппортунистическими инфекциями.

Первые 4 стадии патогенеза условно называют пре‑СПИД, остальные – СПИД.

Иисус Христос объявил: Я есмь Путь, и Истина, и Жизнь. Кто же Он на самом деле ?

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты