Общие закономерности кроветворения


Кроветворные клетки-предшественницы

Ежечасно у здорового человека в крови погибает 20 миллиардов тромбоцитов, 10 милли­ардов эритроцитов и 5 миллиардов лейкоцитов. Эта непрерывная утрата клеток постоянно компенсируется равным ей количеством вновь образующихся форменных элементов крови. Масштаб этого восполнения  огромен:  примерно  каждые два года в организме  человека производится масса клеток крови, равная массе его тела. Указанный огромный пролиферативный потенциал кроветворной ткани заключен в стволовых кроветворных клетках (СКК) — пред­шественницах, способных к самообновлению, т.е. производству до­черних СКК на протяжении всей жизни человека.
СКК диффренцируется:

1) В направлении клетки-предшественницы всех линий миелопоэза, т.е. гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, мегакариоцитопоэза и эритропоэза;
2) В направлении клетки-предшественницы Т-лимфоцитов;
3) Клетки-предшественницы В-лимфоцитов (рис.6.7.)

Эти клетки-предшественницы получили название колониестимулирующих единиц (КОЕ) или колониеобразующих клеток (КОК), от формируемых ими при культивировании ин витро колоний. Так, КОЕ-ГММЭ — гранулоцитарно-макрофагально-мегакариоцитарно-эритроцитарная колониеобразующая единица получила название от формируемой ею колонии, состоящей из гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов и эритроцитов; пре-КОЕ-Т — от колонии, состо­ящей из Т- клеточных субпопуляций; пре-КОЕ-В — от колонии, состоящей из В-лимфоцитов. КОЕ-ГММЭ в ходе дифференциации формируют би- и унипотентные КОЕ, которые также классифици­руют на основании произведенного ими потомства при культивиро­вании ин витро. Так, нейтрофильные гранулоциты и макрофаги образуются из одной общей КОЕ. Поэтому возникло ее название — КОЕ-гранулоцитарно-моноцитарная (КОЕ-ГМ). КОЕ, образующая колонии из эритроидных клеток и мегакариоцитов, называется эритроиитарно-мегакариоцитарной (КОЕ-Эмег) и т.п. Это примеры бипотентных клеток, т.е. клеток, дифференцирующихся в направле­нии каких-либо двух линий гемопоэза. Формирующиеся из них унипотентные КОЕ образуют колонии из клеток только одной ли­нии. В связи с этим возникли их названия — КОЕ-эритроцитарные, эозинофильные, базофильные, нейтрофильные, мегакариоцитарные.

Бипотентные КОЕ обладают значительной способностью к раз­множению. Например, КОЕ-Эмег, будучи стимулированной ростко­выми факторами, способна совершать до 13 митозов и образовывать несколько десятком КОЕ-Э, из которых далее формируется не­сколько тысяч эритроидных клеток. Количество КОЕ-Эмег достига­ет 30-40 на 105 клеток костного мозга, а содержание КОЕ-Э в нем почти в 10 раз выше, чем КОЕ-Эмег. Из каждой КОЕ-Э образу­ется до 50 эритроцитов. КОЕ-ГМ способна совершать 5-6 делений, образующиеся из нее КОЕ-Г и КОЕ-М —еще 5-6 делений каждая. Это позволяет одной КОЕ-ГМ формировать тысячи зрелых клеток-потомков  —   гранулоцитов  и  моноцитов.

Дифференциация клеток-предшественниц КОЕ-ГММЭ до унипотентных КОЕ сопровождается формированием рецепторов к гемопо-этическим гормонам (интерлейкину-3, КСФ-ГМ, эритропоэтину, тромбоцитопоэтину), к нейромедиаторам, катехоламинам, тиреотропному гормону, производным тестостерона, поэтому указанные гор­моны  регулируют  пролиферацию  и  дифференциацию  клеток  крови.

Схема развития гемопоэтических клеток и регулирующие их колониестимулирующие факторы.
Рис.6.7. Схема развития гемопоэтических клеток и регулирующие их колониестимулирующие факторы.

СКК   —   стволовая   кроветворная   клетка;
КОЕ-ГММЭ  —   колониеобразующая   единица  гранулоцитарно-моноцитарно-мегакариоцитарно-эритроцитарная;
КОЕ   нейтр.эоз.   —   КОЕ   нейтрофильно-эозинофильная;
КОЕ-гм   —   КОЕ   гранулоцитарно-моноцитарная;
КОЕ   эр.эоз.   —   КОЕ   эритроцитарно-эозинофильная;
КОЕ   эр.мег.   —   КОЕ   эритроцитарно-мегакариоцитарная;
КОЕ   г.эрит.    —   КОЕ    гранупоцитарно-эритроцитарная;
КОЕ   мег.   —   КОЕ   мегакариоцитарная;
КОЕ   баз.   —  КОЕ   базофильная;
КОЕ   нейтр.   —  КОЕ   нейтрофильная;
КОЕ   эоз.    —   КОЕ   эозинофильная;
КОЕ-мс   —   КОЕ   моноцитарная;
КСФ   —   колониестимупирующий   фактор;
КСФ-мег    —   КСФ    мегакариоцитов;
КСФ-г    —   КСФ    гранулоцитов;
КСФ-баз.   —   КСФ   базофилов;
КСФ-м   —   КСФ   моноцитов;
КСФ-эоз.   —   КСФ   эозинофилов.

Регуляция пролиферации и дифференциации КОЕ (КОК)

Рост различных КОЕ в культурах удается получить, добавляя стимулиру­ющие его факторы. Отсюда факторы, стимулирующие образование гранулоцитарных колоний, получили название «колониестимулирующие факторы гранулоцитарные» — КСФ- Г,
макрофагальных — КСФ- М, гранулоиитарно- макрофагальных — КСФ- ГМ, эозинофильных — КСФэоз, мегакариоиитарных — КСФмег, стимулирующие развитие ко­лоний из КОЕ-ГММЭ — мульти-КСФ (позже обозначенные как интерлейкин 3 — ИЛ-3).

Установлено, что ИЛ-3 и КСФ-ГМ сти­мулируют пролиферацию и дифференциацию не только КОЕ-ГММЭ и КОЕ-ГМ, но и других бипотентных КОЕ. В связи с этим, ИЛ-3 и КСФ-ГМ рассматривают как факторы неспецифические, поддержива­ющие самообновление и пролиферацию КОЕ-ГММЭ и бипотенциальных. Все КСФ-ы гликопротеины, относимые ныне к семье полипеп­тидных гормонов, регулирующих гемопоэз.

Источниками ИЛ-3 и КСФэоз являются Т-лимфоциты, спленоциты;
КСФ-ГМ — Т-лим­фоциты, моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты;
КСФ- Г, КСФ- М — моноциты и фибробласты; эритропоэтина — перитубулярные  клетки почек,  купферовские  клетки печени.

Гены, контролирующие синтез ИЛ-3, КСФ-Г и КСФ-М у че­ловека, находятся на дистальной части длинного плеча 5 хромо­сомы,

КСФ-Г — локализованы у человека на 17 хромосоме, эри­тропоэтина — на 7 хромосоме. Нарушение участков генома, ответственных за синтез молекулярных регуляторов гемопоэза, вызывает у человека тяжелые нарушения в системе крови.

Продукцию КСФ усиливают различные стимулы: гипоксия —эритропоэтина, тромбоцитопения — тромбоцитопоэтина, микробная инфекция — КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, гельминтная инфекция — КСФэоз. Но каж­дый из перечисленных раздражителей одновременно стимулирует в организме и продукцию неспецифических ростковых факторов — ИЛ-3, КСФ-ГМ и других. При этом ИЛ-3 и КСФ-ГМ стимули­руют как пролиферацию КОЕ-ГММ и КОЕ бипотентных, так и формирование на их мембране рецепторов к КСФ-ам, действие которых направлено на унипотентные КОЕ. Высокие же концент­рации КСФ- Г, КСФ- М и других стимулируют пролиферацию и дальнейшую дифференциацию унипотентных клеток-предшественниц гранулоцитарного,   моноцитарного  и др.  рядов.

На интенсивность продукции КСФ-ов оказывает регулирующее влияние вегетативная нервная система. Так, введение животным а-и В-адреноблокаторов значительно уменьшает уровень КСФ-ов в крови. Стимулируют гемопоэз Т-лимфоииты. Так, действие на ор­ганизм возбуждающих гемопоэз факторов (кровопотеря, высотная гипоксия и др.) вызывает миграцию лимфоцитов в костный мозг и активацию ими КОЕ. КСФ-ы регулируют функции не только КОЕ, но и зрелых клеток крови. Так, КСФ- м усиливает фагоцитарную активность, метаболизм, миграцию в ткани зрелых нейтрофилов и моноцитов-макрофагов. КСФ-Г стимулирует бактерицидную, фаго­цитарную и цитотоксическую активность этих клеток. ИЛ-3 также усиливает   цитотоксическую   активность    макрофагов,    увеличивает эозинофильную фагоцитарную активность, а КСФ- М — бактери­цидную и тумороцидную (разрушающую опухолевые клетки) функ­ции  моноцитов и  макрофагов.

Роль стромы гемопоэтических органов в регуляции кроветворения

Важную роль в регуляции кроветворения играет строма костного мозга. К ней относят макрофаги, структуры эндоста — соедини­тельно-тканной оболочки, выстилающей костномозговую полость, костномозговые синусоиды, жировые клетки, соединительную ткань и нервные окончания. Эти структуры формируют «гемопоэтическое индуцирующее микроокружение» (ГИМ), необходимое для пролифе­рации, дифференциации и фиксации СКК в костном мозге, раз­множения и созревания миелоидных клеток. Так, механическое по­вреждение структур стромы костномозговых синусоидов или эндоста в эксперименте тормозит регенерацию костного мозга. С эндостом, покрывающим поверхность костных трабекул, взаимодействуют де­лящиеся КОЕ. Более же зрелые клетки располагаются у костномоз­говых синусоидов. Элементы стромы формируют ГИМ, продуцируя ростковые факторы, экстрацеллюлярный матрикс, содержащий фибронектин,  ламинин  и коллаген,  глюкозаминогликаны.

СКК, КОЕ- ГММЭ и малодифференцированные бипотенциальные клетки выходят из костного мозга в кровь и циркулируют в ней. Это обеспечивает постоянный обмен клетками между анатомически разделенными участками кроветворной ткани. Однако, пролиферировать и дифференцироваться эти клетки способны лишь в ткани костного мозга, и необходимые для этого условия создает ГИМ. Так, адгезивный гликопротеин — фибронектин выполняет «якор­ную», фиксирующую функцию в отношении КОЕ-ГММЭ в эритроидных КОЕ, и одновременно увеличивает их пролиферацию. Особые же микроворсинки ретикулярных и эндотелиальных клеток стромы фиксируют  СКК  и  КОЕ-ГМ.

Строма костного мозга продуцирует особый фактор — модулятор, гемопоэтин-I (Г-I), который не вызывает пролиферации КОЕ, но резко  усиливает  пролиферативный  эффект  КСФ  на  эти клетки.

Активация эритропоэза сочетается с увеличением в нем концент­рации нейтральных глюкозаминогликанов (ГАГ), а гранулоцитопоэза — кислых ГАГ-ов (гепарансульфата, дерматан сульфата, гиалуроновой кислоты и др.). Эффект ГАГ реализуется через увеличение проницаемости мембран гемопоэтических клеток для кальция и ак­тивацию в них системы циклических нуклеотидов с увеличением концентрации цАМФ. Таким образом, ГАГ способствует формирова­нию вторичных посредников, обеспечивающих быстрое распростра­нение сигнала от рецептора гемопоэтической клетки к ее геному в ходе  действия   КСФ на КОЕ.

Регуляция выхода клетки из костного мозга

Сосудистая сеть костного мозга начинается от артерии, проникающей через костный канал. От центральных ее ответвлений отходят синусоиды, потом артериолы, направляющиеся к периферии кости и распадающиеся  на капилляры (рис.6.8.).

Микроциркуляция в ткани костного мозга
Рис.6.8. Микроциркуляция в ткани костного мозга.
«Синусоидальное дерево» образовано извитыми анастомозирующи-ми синусами, затем прямым синусом. 1 — афферентная артерия, 2 — костная ткань, 3 — извитой синус, 4 — синусоидальное дерево, 5 — прямой синус, 6 — центральный синус.

Синусоиды представлены многочисленными раз­ветвлениями и анастомозами, впадающими далее в прямые, а затем в центральные синусоиды, из которых кровь поступает в вены, выходяшие из кости. Каждая связка извитых синусоидов, впадающая в тот же сегмент прямых синусоидов, образует с последним «синусоидальное дерево», являющееся элементарной морфо-функциональной сосудистой единицей костного мозги. Стенка синусоидов состоит из эндотелиальных клеток и лежащих на них со стороны гемопоэтической ткани широких мононуклеарных адвентициальных клеток. Гемопоэтическая ткань располагается между синусоидами, созревающие эритроидные и гранулоцитарные клетки, мегакариоциты и макрофаги прилегают к наружной поверхности сосудистых  синусов.

Высвобождение клеток из костного мозга в кровь связано с их проходом через отверстия между эндотелиальными клетками костно­мозговых синусоидов. Диаметр этих отверстий 2,3 мкм, т.е. много меньше проходящих через них в кровь клеток. Поэтому мигрирующие клетки должны обладать достаточной деформируемостью, чтобы пре­одолеть барьер и выйти в кровь. Плохо деформирующиеся, ригидные ядра эритробластов, миелобластов, промиелоцитов не позволяют им мигрировать через отверстия в синусоиде. Напротив, хорошо деформирующиеся ядра зрелых гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов дают им возможность пересекать  эндотелий.

Важным условием миграции клеток в кровь является способность ретикулоцитов и клеток белой крови к движению. Они пересекают узкие отверстия синусов, выпуская в них сначала пседоподии. В костно-мозговых синусоидах края эндотелиальных клеток тесно прилегают друг к другу и не позволяют клеткам проходить через отверстия между ними (рис.6.9).

Поперечный срез костномозгового синуса.
Рис.6.9. Поперечный срез костномозгового синуса.
Сегментоядерный нейтрофил и ретикулоцит пересекают стенку синуса. I — адвентициальная клетка, 2 — нейтрофил, 3 — эндотелиальная клетка, 4 — ретикулоцит.

Однако, миграция клеток через них облегчается ритмичными расслаблениями синусоидов, которые уменьшают перекрытие этими клетками пор. Поверхность эндотели­альных клеток частично покрыта адвентициальными клетками, которые легко скользят по ней, благодаря сократительному аппарату, имеющемуся у адвентициальных клеток. Сокращаясь, адвентициаль-ные клетки уменьшают покрываемую ими поверхность костно-моз­говых  синусоидов  и увеличивают возможность  миграции  клеток.

Выход клеток в просвет синусоида возрастает под влиянием моле­кулярных регуляторов гемопоэза. Эритропоэтин стимулирует быстрый выход ретикулоцитов, КСФ и бактериальный эндотоксин — нейтрофилов. Эти факторы облегчают формирование отверстии в эндотелии, уменьшая внешнюю поверхность эндотелия костно-мозгового синуса, покрытого адвентициалъными клетками. Например, инъекция живот­ному эритропоэтина резко уменьшает этот адвентициальный покров и ретикулоциты легко  пересекают  гематомодулярный  барьер.

В норме небольшая часть клеток погибает в костном мозге и под­вергается фагоцитозу, не достигнув нормальной стадии созревания. Применительно к эритроидному ряду, это явление называется неэф­фективным эритропоэзом,  применительно к гранулоцитарному —  неэффективным гранулопоэзом. Неэффективный гемопоэз охватывает от 2 до 10% эритробластов и от 10 до 15% костномозговых гранулоцитов. Их мембраны теряют сиаловые кислоты, отсюда отрицательный заряд их мембраны уменьшается, и макрофаги, располагающиеся на наруж­ной поверхности костномозговых синусоидов, легко фагоцитируют эти клетки.  В кровоток неполноценные клетки не  поступают.

Особенности метаболизма кроветворной ткани

Массы костного мозга у взрослого человека составляет 4,6% от массы тела или около 3,4 кг, в том числе красного костного мозга около 1,7 кг. Общее количество ядросодержащих клеток достигает в среднем 8,1-109/кг массы тела, а занимаемый ими объем колеблется от 1320 до 4192 мл.

Дифференциация клеток костного мозга сопровождается одновре­менно   их   многочисленными   митозами,   что   делает   его   одной   из наиболее пролиферируюших тканей организма.  В делящихся клетках идет интенсивный синтез белков, характерных для развития клеточ­ных линий крови: энзимов в гранулоцитах, гемоглобина в эритробластах и т.д. Для осуществления  митоза клетка использует энергию макроэргических соединений, образующихся в процессе окислитель­ного фосфорилирования. Это объясняет наличие интенсивного энер­гообмена  в  ткани  костного   мозга   и   его  усиление   при   повышении пролиферативной активности.   Например,  после  кровопотери усиле­ние   эритропоэза   всегда   совпадает   с   активацией   в   костном   мозге процессов аэробного окисления, увеличивается скорость потребления кислорода клетками, интенсивность дыхания и окислительного фос­форилирования  в их  митохондриях.   Объемный кровоток  в костном мозге  увеличивается,  благодаря раскрытию не функционирующих си­нусоидов,   в   результате  укорачивается  путь  диффузии  кислорода   от отдельного  сосуда к  клетке.

Характерен спектр изоферментов в гемопоэтической ткани кост­ного мозга после кровопотери: повышается активность аэробных изоферментов лактатдегидрогеназы, что способствует большему по­ступлению Ац КоА в цикл Кребса. При активации гемопоэза в костном мозге возрастает интенсивность синтеза ядерных и митохондриальных ДНК, РНК и белков, увеличивается количество ми­тохондрий, поверхность их мембраны, обшее число рибосом, по­требление свободных аминокислот. Например, усиление регенерации эритроцитов увеличивает потребление тканью костного мозга лизи­на, серусодержаших, ароматических аминокислот, глютаминовой кис­лоты, при их дефиците регенерация красной крови замедляется. Усиление пролиферации гемопоэтичеких клеток требует повышения проницаемости их мембран, что обеспечивается повышением интен­сивности перекисного  окисления липидов.

Между жировыми и гемопоэтическими клетками костного мозга существуют реципрокные отношения: резорбция жировой ткани предшествует активации и гранулоцитопоэза, и, особенно, эритро­поэза. Высвобождающиеся из нее полиненасыщенные жирные кис­лоты локально реутилизируются в ходе гемопоэза для формирования клеток крови.

Иисус Христос объявил: Я есмь Путь, и Истина, и Жизнь. Кто же Он на самом деле ?

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты

РЕКЛАМА