Жив ли Христос?
Воскрес ли Христос из мертвых?
Исследователи изучают факты

Иисус Христос объявил:
Я есмь Путь, и Истина, и Жизнь.
Кто же Он на самом деле ?

Важные Материалы о Жизни и Смерти.

Общие закономерности кроветворения

Кроветворные клетки-предшественницы

text_fields
text_fields
arrow_upward

Ежечасно у здорового человека в крови погибает 20 миллиардов тромбоцитов, 10 милли­ардов эритроцитов и 5 миллиардов лейкоцитов. Эта непрерывная утрата клеток постоянно компенсируется равным ей количеством вновь образующихся форменных элементов крови. Масштаб этого восполнения  огромен:  примерно  каждые два года в организме  человека производится масса клеток крови, равная массе его тела. Указанный огромный пролиферативный потенциал кроветворной ткани заключен в стволовых кроветворных клетках (СКК) — пред­шественницах, способных к самообновлению, т.е. производству до­черних СКК на протяжении всей жизни человека.
СКК диффренцируется:

1) В направлении клетки-предшественницы всех линий миелопоэза, т.е. гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, мегакариоцитопоэза и эритропоэза;
2) В направлении клетки-предшественницы Т-лимфоцитов;
3) Клетки-предшественницы В-лимфоцитов (рис.6.7.)

Эти клетки-предшественницы получили название колониестимулирующих единиц (КОЕ) или колониеобразующих клеток (КОК), от формируемых ими при культивировании ин витро колоний. Так, КОЕ-ГММЭ — гранулоцитарно-макрофагально-мегакариоцитарно-эритроцитарная колониеобразующая единица получила название от формируемой ею колонии, состоящей из гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов и эритроцитов; пре-КОЕ-Т — от колонии, состо­ящей из Т- клеточных субпопуляций; пре-КОЕ-В — от колонии, состоящей из В-лимфоцитов. КОЕ-ГММЭ в ходе дифференциации формируют би- и унипотентные КОЕ, которые также классифици­руют на основании произведенного ими потомства при культивиро­вании ин витро. Так, нейтрофильные гранулоциты и макрофаги образуются из одной общей КОЕ. Поэтому возникло ее название — КОЕ-гранулоцитарно-моноцитарная (КОЕ-ГМ). КОЕ, образующая колонии из эритроидных клеток и мегакариоцитов, называется эритроиитарно-мегакариоцитарной (КОЕ-Эмег) и т.п. Это примеры бипотентных клеток, т.е. клеток, дифференцирующихся в направле­нии каких-либо двух линий гемопоэза. Формирующиеся из них унипотентные КОЕ образуют колонии из клеток только одной ли­нии. В связи с этим возникли их названия — КОЕ-эритроцитарные, эозинофильные, базофильные, нейтрофильные, мегакариоцитарные.

Бипотентные КОЕ обладают значительной способностью к раз­множению. Например, КОЕ-Эмег, будучи стимулированной ростко­выми факторами, способна совершать до 13 митозов и образовывать несколько десятком КОЕ-Э, из которых далее формируется не­сколько тысяч эритроидных клеток. Количество КОЕ-Эмег достига­ет 30-40 на 105 клеток костного мозга, а содержание КОЕ-Э в нем почти в 10 раз выше, чем КОЕ-Эмег. Из каждой КОЕ-Э образу­ется до 50 эритроцитов. КОЕ-ГМ способна совершать 5-6 делений, образующиеся из нее КОЕ-Г и КОЕ-М —еще 5-6 делений каждая. Это позволяет одной КОЕ-ГМ формировать тысячи зрелых клеток-потомков  —   гранулоцитов  и  моноцитов.

Дифференциация клеток-предшественниц КОЕ-ГММЭ до унипотентных КОЕ сопровождается формированием рецепторов к гемопо-этическим гормонам (интерлейкину-3, КСФ-ГМ, эритропоэтину, тромбоцитопоэтину), к нейромедиаторам, катехоламинам, тиреотропному гормону, производным тестостерона, поэтому указанные гор­моны  регулируют  пролиферацию  и  дифференциацию  клеток  крови.

Схема развития гемопоэтических клеток и регулирующие их колониестимулирующие факторы.
Рис.6.7. Схема развития гемопоэтических клеток и регулирующие их колониестимулирующие факторы.

СКК   —   стволовая   кроветворная   клетка;
КОЕ-ГММЭ  —   колониеобразующая   единица  гранулоцитарно-моноцитарно-мегакариоцитарно-эритроцитарная;
КОЕ   нейтр.эоз.   —   КОЕ   нейтрофильно-эозинофильная;
КОЕ-гм   —   КОЕ   гранулоцитарно-моноцитарная;
КОЕ   эр.эоз.   —   КОЕ   эритроцитарно-эозинофильная;
КОЕ   эр.мег.   —   КОЕ   эритроцитарно-мегакариоцитарная;
КОЕ   г.эрит.    —   КОЕ    гранупоцитарно-эритроцитарная;
КОЕ   мег.   —   КОЕ   мегакариоцитарная;
КОЕ   баз.   —  КОЕ   базофильная;
КОЕ   нейтр.   —  КОЕ   нейтрофильная;
КОЕ   эоз.    —   КОЕ   эозинофильная;
КОЕ-мс   —   КОЕ   моноцитарная;
КСФ   —   колониестимупирующий   фактор;
КСФ-мег    —   КСФ    мегакариоцитов;
КСФ-г    —   КСФ    гранулоцитов;
КСФ-баз.   —   КСФ   базофилов;
КСФ-м   —   КСФ   моноцитов;
КСФ-эоз.   —   КСФ   эозинофилов.

Регуляция пролиферации и дифференциации КОЕ (КОК)

text_fields
text_fields
arrow_upward

Рост различных КОЕ в культурах удается получить, добавляя стимулиру­ющие его факторы. Отсюда факторы, стимулирующие образование гранулоцитарных колоний, получили название «колониестимулирующие факторы гранулоцитарные» — КСФ- Г,
макрофагальных — КСФ- М, гранулоиитарно- макрофагальных — КСФ- ГМ, эозинофильных — КСФэоз, мегакариоиитарных — КСФмег, стимулирующие развитие ко­лоний из КОЕ-ГММЭ — мульти-КСФ (позже обозначенные как интерлейкин 3 — ИЛ-3).

Установлено, что ИЛ-3 и КСФ-ГМ сти­мулируют пролиферацию и дифференциацию не только КОЕ-ГММЭ и КОЕ-ГМ, но и других бипотентных КОЕ. В связи с этим, ИЛ-3 и КСФ-ГМ рассматривают как факторы неспецифические, поддержива­ющие самообновление и пролиферацию КОЕ-ГММЭ и бипотенциальных. Все КСФ-ы гликопротеины, относимые ныне к семье полипеп­тидных гормонов, регулирующих гемопоэз.

Источниками ИЛ-3 и КСФэоз являются Т-лимфоциты, спленоциты;
КСФ-ГМ — Т-лим­фоциты, моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты;
КСФ- Г, КСФ- М — моноциты и фибробласты; эритропоэтина — перитубулярные  клетки почек,  купферовские  клетки печени.

Гены, контролирующие синтез ИЛ-3, КСФ-Г и КСФ-М у че­ловека, находятся на дистальной части длинного плеча 5 хромо­сомы,

КСФ-Г — локализованы у человека на 17 хромосоме, эри­тропоэтина — на 7 хромосоме. Нарушение участков генома, ответственных за синтез молекулярных регуляторов гемопоэза, вызывает у человека тяжелые нарушения в системе крови.

Продукцию КСФ усиливают различные стимулы: гипоксия —эритропоэтина, тромбоцитопения — тромбоцитопоэтина, микробная инфекция — КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, гельминтная инфекция — КСФэоз. Но каж­дый из перечисленных раздражителей одновременно стимулирует в организме и продукцию неспецифических ростковых факторов — ИЛ-3, КСФ-ГМ и других. При этом ИЛ-3 и КСФ-ГМ стимули­руют как пролиферацию КОЕ-ГММ и КОЕ бипотентных, так и формирование на их мембране рецепторов к КСФ-ам, действие которых направлено на унипотентные КОЕ. Высокие же концент­рации КСФ- Г, КСФ- М и других стимулируют пролиферацию и дальнейшую дифференциацию унипотентных клеток-предшественниц гранулоцитарного,   моноцитарного  и др.  рядов.

На интенсивность продукции КСФ-ов оказывает регулирующее влияние вегетативная нервная система. Так, введение животным а-и В-адреноблокаторов значительно уменьшает уровень КСФ-ов в крови. Стимулируют гемопоэз Т-лимфоииты. Так, действие на ор­ганизм возбуждающих гемопоэз факторов (кровопотеря, высотная гипоксия и др.) вызывает миграцию лимфоцитов в костный мозг и активацию ими КОЕ. КСФ-ы регулируют функции не только КОЕ, но и зрелых клеток крови. Так, КСФ- м усиливает фагоцитарную активность, метаболизм, миграцию в ткани зрелых нейтрофилов и моноцитов-макрофагов. КСФ-Г стимулирует бактерицидную, фаго­цитарную и цитотоксическую активность этих клеток. ИЛ-3 также усиливает   цитотоксическую   активность    макрофагов,    увеличивает эозинофильную фагоцитарную активность, а КСФ- М — бактери­цидную и тумороцидную (разрушающую опухолевые клетки) функ­ции  моноцитов и  макрофагов.

Роль стромы гемопоэтических органов в регуляции кроветворения

text_fields
text_fields
arrow_upward

Важную роль в регуляции кроветворения играет строма костного мозга. К ней относят макрофаги, структуры эндоста — соедини­тельно-тканной оболочки, выстилающей костномозговую полость, костномозговые синусоиды, жировые клетки, соединительную ткань и нервные окончания. Эти структуры формируют «гемопоэтическое индуцирующее микроокружение» (ГИМ), необходимое для пролифе­рации, дифференциации и фиксации СКК в костном мозге, раз­множения и созревания миелоидных клеток. Так, механическое по­вреждение структур стромы костномозговых синусоидов или эндоста в эксперименте тормозит регенерацию костного мозга. С эндостом, покрывающим поверхность костных трабекул, взаимодействуют де­лящиеся КОЕ. Более же зрелые клетки располагаются у костномоз­говых синусоидов. Элементы стромы формируют ГИМ, продуцируя ростковые факторы, экстрацеллюлярный матрикс, содержащий фибронектин,  ламинин  и коллаген,  глюкозаминогликаны.

СКК, КОЕ- ГММЭ и малодифференцированные бипотенциальные клетки выходят из костного мозга в кровь и циркулируют в ней. Это обеспечивает постоянный обмен клетками между анатомически разделенными участками кроветворной ткани. Однако, пролиферировать и дифференцироваться эти клетки способны лишь в ткани костного мозга, и необходимые для этого условия создает ГИМ. Так, адгезивный гликопротеин — фибронектин выполняет «якор­ную», фиксирующую функцию в отношении КОЕ-ГММЭ в эритроидных КОЕ, и одновременно увеличивает их пролиферацию. Особые же микроворсинки ретикулярных и эндотелиальных клеток стромы фиксируют  СКК  и  КОЕ-ГМ.

Строма костного мозга продуцирует особый фактор — модулятор, гемопоэтин-I (Г-I), который не вызывает пролиферации КОЕ, но резко  усиливает  пролиферативный  эффект  КСФ  на  эти клетки.

Активация эритропоэза сочетается с увеличением в нем концент­рации нейтральных глюкозаминогликанов (ГАГ), а гранулоцитопоэза — кислых ГАГ-ов (гепарансульфата, дерматан сульфата, гиалуроновой кислоты и др.). Эффект ГАГ реализуется через увеличение проницаемости мембран гемопоэтических клеток для кальция и ак­тивацию в них системы циклических нуклеотидов с увеличением концентрации цАМФ. Таким образом, ГАГ способствует формирова­нию вторичных посредников, обеспечивающих быстрое распростра­нение сигнала от рецептора гемопоэтической клетки к ее геному в ходе  действия   КСФ на КОЕ.

Регуляция выхода клетки из костного мозга

text_fields
text_fields
arrow_upward

Сосудистая сеть костного мозга начинается от артерии, проникающей через костный канал. От центральных ее ответвлений отходят синусоиды, потом артериолы, направляющиеся к периферии кости и распадающиеся  на капилляры (рис.6.8.).

Микроциркуляция в ткани костного мозга
Рис.6.8. Микроциркуляция в ткани костного мозга.
«Синусоидальное дерево» образовано извитыми анастомозирующи-ми синусами, затем прямым синусом. 1 — афферентная артерия, 2 — костная ткань, 3 — извитой синус, 4 — синусоидальное дерево, 5 — прямой синус, 6 — центральный синус.

Синусоиды представлены многочисленными раз­ветвлениями и анастомозами, впадающими далее в прямые, а затем в центральные синусоиды, из которых кровь поступает в вены, выходяшие из кости. Каждая связка извитых синусоидов, впадающая в тот же сегмент прямых синусоидов, образует с последним «синусоидальное дерево», являющееся элементарной морфо-функциональной сосудистой единицей костного мозги. Стенка синусоидов состоит из эндотелиальных клеток и лежащих на них со стороны гемопоэтической ткани широких мононуклеарных адвентициальных клеток. Гемопоэтическая ткань располагается между синусоидами, созревающие эритроидные и гранулоцитарные клетки, мегакариоциты и макрофаги прилегают к наружной поверхности сосудистых  синусов.

Высвобождение клеток из костного мозга в кровь связано с их проходом через отверстия между эндотелиальными клетками костно­мозговых синусоидов. Диаметр этих отверстий 2,3 мкм, т.е. много меньше проходящих через них в кровь клеток. Поэтому мигрирующие клетки должны обладать достаточной деформируемостью, чтобы пре­одолеть барьер и выйти в кровь. Плохо деформирующиеся, ригидные ядра эритробластов, миелобластов, промиелоцитов не позволяют им мигрировать через отверстия в синусоиде. Напротив, хорошо деформирующиеся ядра зрелых гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов дают им возможность пересекать  эндотелий.

Важным условием миграции клеток в кровь является способность ретикулоцитов и клеток белой крови к движению. Они пересекают узкие отверстия синусов, выпуская в них сначала пседоподии. В костно-мозговых синусоидах края эндотелиальных клеток тесно прилегают друг к другу и не позволяют клеткам проходить через отверстия между ними (рис.6.9).

Поперечный срез костномозгового синуса.
Рис.6.9. Поперечный срез костномозгового синуса.
Сегментоядерный нейтрофил и ретикулоцит пересекают стенку синуса. I — адвентициальная клетка, 2 — нейтрофил, 3 — эндотелиальная клетка, 4 — ретикулоцит.

Однако, миграция клеток через них облегчается ритмичными расслаблениями синусоидов, которые уменьшают перекрытие этими клетками пор. Поверхность эндотели­альных клеток частично покрыта адвентициальными клетками, которые легко скользят по ней, благодаря сократительному аппарату, имеющемуся у адвентициальных клеток. Сокращаясь, адвентициаль-ные клетки уменьшают покрываемую ими поверхность костно-моз­говых  синусоидов  и увеличивают возможность  миграции  клеток.

Выход клеток в просвет синусоида возрастает под влиянием моле­кулярных регуляторов гемопоэза. Эритропоэтин стимулирует быстрый выход ретикулоцитов, КСФ и бактериальный эндотоксин — нейтрофилов. Эти факторы облегчают формирование отверстии в эндотелии, уменьшая внешнюю поверхность эндотелия костно-мозгового синуса, покрытого адвентициалъными клетками. Например, инъекция живот­ному эритропоэтина резко уменьшает этот адвентициальный покров и ретикулоциты легко  пересекают  гематомодулярный  барьер.

В норме небольшая часть клеток погибает в костном мозге и под­вергается фагоцитозу, не достигнув нормальной стадии созревания. Применительно к эритроидному ряду, это явление называется неэф­фективным эритропоэзом,  применительно к гранулоцитарному —  неэффективным гранулопоэзом. Неэффективный гемопоэз охватывает от 2 до 10% эритробластов и от 10 до 15% костномозговых гранулоцитов. Их мембраны теряют сиаловые кислоты, отсюда отрицательный заряд их мембраны уменьшается, и макрофаги, располагающиеся на наруж­ной поверхности костномозговых синусоидов, легко фагоцитируют эти клетки.  В кровоток неполноценные клетки не  поступают.

Особенности метаболизма кроветворной ткани

text_fields
text_fields
arrow_upward

Массы костного мозга у взрослого человека составляет 4,6% от массы тела или около 3,4 кг, в том числе красного костного мозга около 1,7 кг. Общее количество ядросодержащих клеток достигает в среднем 8,1-109/кг массы тела, а занимаемый ими объем колеблется от 1320 до 4192 мл.

Дифференциация клеток костного мозга сопровождается одновре­менно   их   многочисленными   митозами,   что   делает   его   одной   из наиболее пролиферируюших тканей организма.  В делящихся клетках идет интенсивный синтез белков, характерных для развития клеточ­ных линий крови: энзимов в гранулоцитах, гемоглобина в эритробластах и т.д. Для осуществления  митоза клетка использует энергию макроэргических соединений, образующихся в процессе окислитель­ного фосфорилирования. Это объясняет наличие интенсивного энер­гообмена  в  ткани  костного   мозга   и   его  усиление   при   повышении пролиферативной активности.   Например,  после  кровопотери усиле­ние   эритропоэза   всегда   совпадает   с   активацией   в   костном   мозге процессов аэробного окисления, увеличивается скорость потребления кислорода клетками, интенсивность дыхания и окислительного фос­форилирования  в их  митохондриях.   Объемный кровоток  в костном мозге  увеличивается,  благодаря раскрытию не функционирующих си­нусоидов,   в   результате  укорачивается  путь  диффузии  кислорода   от отдельного  сосуда к  клетке.

Характерен спектр изоферментов в гемопоэтической ткани кост­ного мозга после кровопотери: повышается активность аэробных изоферментов лактатдегидрогеназы, что способствует большему по­ступлению Ац КоА в цикл Кребса. При активации гемопоэза в костном мозге возрастает интенсивность синтеза ядерных и митохондриальных ДНК, РНК и белков, увеличивается количество ми­тохондрий, поверхность их мембраны, обшее число рибосом, по­требление свободных аминокислот. Например, усиление регенерации эритроцитов увеличивает потребление тканью костного мозга лизи­на, серусодержаших, ароматических аминокислот, глютаминовой кис­лоты, при их дефиците регенерация красной крови замедляется. Усиление пролиферации гемопоэтичеких клеток требует повышения проницаемости их мембран, что обеспечивается повышением интен­сивности перекисного  окисления липидов.

Между жировыми и гемопоэтическими клетками костного мозга существуют реципрокные отношения: резорбция жировой ткани предшествует активации и гранулоцитопоэза, и, особенно, эритро­поэза. Высвобождающиеся из нее полиненасыщенные жирные кис­лоты локально реутилизируются в ходе гемопоэза для формирования клеток крови.

Иисус Христос объявил: Я есмь Путь, и Истина, и Жизнь. Кто же Он на самом деле ?

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты